CFTR-GEN

		Sehr geehrte Damen und Herren! im Jahre 1984 wurde die „Deutsche Förderungsgesellschaft zur Mukoviszidoseforschung“ von einigen wenigen Eltern, Patienten und Ärzten in Rhede gegründet. Alle Beteiligten hatten es sich zum Ziel gesetzt, durch ihre Aktivitäten Forschungsanstrengungen zu unterstützen, eine verbesserte medizinische Betreuung zu gewährleisten und dadurch eine höhere Lebenserwartung und eine verbesserte Lebensqualität der betroffenen Patienten zu erzielen. In diesem Jahr feiert nun die „Deutsche Förderungsgesellschaft zur Mukoviszidoseforschung“ bereits ihr 25-jähriges Bestehen. Deshalb bietet es sich an, zurückzublicken und die erbrachten Leistungen hervorzuheben. Denn es wurde viel erreicht in den vergangenen Jahren. Grundlage dafür war die stetige Arbeit aller im Verein engagierten Mitglieder, denen es immer wieder gelungen ist, publikumswirksame Veranstaltungen zu organisieren. So wurde in vielfältiger Weise dazu beigetragen, eine Vielzahl von Projekten zu realisieren. Aus diesem Grund sind Sie im vergangen Jahr auch für die Leistungs– und Innovationsfähigkeit des Vereins als „Ausgewählter Ort im Land der Ideen“ von Bundespräsident Dr. Horst Köhler ausgezeichnet worden. Als Schirmherr der „Deutschen Förderungsgesellschaft zur Mukoviszidoseforschung“ möchte ich deshalb natürlich an erster Stelle all denen danken, die sich so aktiv darum bemüht haben, dass die Gesellschaft sich in der Vergangenheit erfolgreich entwickelt hat. Durch stetes Engagement und Einsatz wird seit 25 Jahren das Ziel verfolgt, die psychischen wie körperlichen Beschwerden der von der Erkrankung Betroffenen durch die Unterstützung der Forschung zu lindern und auf diese Weise den unter der Krankheit leidenden Menschen ihr Zusammenleben mit anderen zu erleichtern. Ich bin überzeugt, dass auch in den nächsten 25 Jahren die Erfolgsgeschichte der „Deutsche Förderungsgesellschaft zur Mukoviszidoseforschung“ weitergehen wird und muss. Denn auch wenn bereits beeindruckende Erfolge gefeiert werden konnten und man auf diese sehr stolz sein kann, geht der Kampf gegen die Erkrankung und deren Begleiterscheinungen weiter. Ich wünsche daher allen Beteiligten weiter viel Kraft, Ausdauer, Mut und natürlich Erfolg bei ihrer zukünftigen Arbeit. Mit freundlichen Grüßen Ihr Johannes Röring

		Angaben zur Vereinsarbeit: Gründung: 06.12.1984 Ziel: Verbesserung der Lebensqualität und Steigerung der Lebenserwartung für CF-Patienten Unser Weg: Unterstützung der Erforschung des CF-Krankheitsbildes zur verbesserten Anwendung heilsamer Therapien Finanzierung: Zuwendungen durch Sponsoren; Erlöse durch Benefizveranstaltungen und Konzerte z.B. des Hildener Kinder-und Jugendchors mit honorarfreien Darbietungen anerkannter Künstler. Gewinne bei Verkaufsaktionen auf Märkten; Privatspenden; Sammelergebnisse aus Spendendosen Bisherige Ergebnisse: Initialzündung zu wichtigen Forschungsprojekten durch unsere Zuschüsse, der erst dann durch die EG, die Bundes- und NRW Landeregierung eine Förderung folgte Unmittelbare Auswirkungen der Mukoviszidoseforschungsergebnisse: Einfluss auf die DNA Analyse dank der Untersuchungsergebnisse Professor Dr. Tümmlers von der Medizinischen Hochschule Hannover seit 1989 Europäische Zwillings – und Geschwister-Langzeitstudie zur Erkennung höchst unterschiedlicher Krankheitsverläufe und - Lebenserwartungen Erforschung besonderer bakterieller Verhaltensweisen der Pseudonomas aeruginosa - Öffnung der Chloridkanäle - Stimulation der Zilienaktivitäten und des Verhaltens des Staphyloccus aureus Steigerung der Lebensqualität, bzw. des Lebensalters der Betroffenen, die inzwischen oft mehr als doppelt so alt wie seit Gründung unserer Gesellschaft werden Verbesserung der Lebenssituation betroffener Kinder in Russland durch die Kontakte mit der Universität in ST.Petersburg. Öffentlichkeitsarbeit durch die Medien, - unsere Internetseite,- unsere Flyer und - Vorträge Unsere Hoffnung: Gleiche Lebenschancen für alle "Unser Ziel ist es, die Lebensqualität der Mukoviszidose-Kranken weiter zu verbessern. Die betroffenen Kinder und jungen Erwachsenen möchten ein möglichst normales - und vor allem langes - Leben führen. Dies darf für sie kein Traum bleiben!" Friedhelm Kegelmann Geschäftsführer

		Ehrenvorsitzender: Professor Dr.med.Dr.rer.nat. Burkhard Tümmler, Molekulare Pathologie der Mukoviszidose, Medizinische Hochschule Hannover Sehr geehrte Damen, sehr geehrte Herren! Der Verein blickt in diesem Jahr auf 25 Jahre aktiver Förderung zur Verbesserung der Kenntnisse und Behandlung der Mukoviszidose (Synonym Zystische Fibrose, CF) zurück. Zum Zeitpunkt der Gründung des Vereins in den frühen 80er Jahren galt die Mukoviszidose noch als eine therapeutisch wenig beeinflussbare schicksalhafte Erkrankung mit ernster Prognose. In Deutschland verstarben CF-Patienten Anfang der 80er Jahre durchschnittlich im Alter von 14 Jahren, während heutzutage an den besten und erfolgreichsten CF-Ambulanzen der Welt eine im Vergleich zur Normalbevölkerung nur leicht eingeschränkte Lebenserwartung für jetzt geborene CF-Patienten prognostiziert wird. Die Mukoviszidoseforschung hat in den letzten 25 Jahren bedeutende Fortschritte gemacht. Erst Anfang der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts begann man nach und nach zu verstehen, dass die Ursache für die Mukoviszidose in einer Störung des Salz- und Wassertransports zu suchen ist. Im Jahre 2009, 20 Jahre nach der Entdeckung des CF Gens, werden zum ersten Mal große Studien durchgeführt werden, um mit Hilfe von Medikamenten den Basisdefekt bei CF zu bekämpfen. Die erhöhte Lebenserwartung und Lebensqualität der Mukoviszidosepatienten ist in erster Linie der konsequenten Entwicklung von symptomatischen Therapieprogrammen zu verdanken. Die heutige Therapie zielt in erster Linie darauf ab, den Ausfall der Bauchspeicheldrüse zu substituieren, eine altersgerechte Längen- und Gewichtsentwicklung zu erzielen und die Entzündungen und Infektionen der Atemwege rigoros zu bekämpfen. Die Pfeiler der Behandlung sind eine konsequente hochdosierte antimikrobielle Chemotherapie, eine kalorien- und vitaminreiche Ernährung, die Gabe von Pankreasenzymen und fettlöslichen Vitaminen und intensiver Sport oder intensive Physiotherapie. Mittlerweile ist die Mukoviszidose erwachsen geworden. Neue Probleme sind hinzugekommen. Viele Patienten entwickeln eine krankheitsspezifische Form von Diabetes mellitus, die Knochen der meisten erwachsenen CF-Patienten sind vorgealtert wie bei einem 70- oder 80-Jährigen, und neue Keime wie atypische Mykobakterien, Pandorea oder Burkholderia bedrohen die Lungengesundheit des Patienten. Dennoch dürfen wir optimistisch in die Zukunft schauen. Die Komplikationen der Mukoviszidose werden erkannt, und von Forschern und Ärzten werden neue Therapieformen entwickelt, um diesen Komplikationen zu begegnen. Wir beginnen die Facetten des Basisdefekts im Detail zu verstehen. Medikamente werden entwickelt, um die Restfunktion des ursächlich gestörten Proteins CFTR zu verstärken, überschießende Gegenreaktionen des Organismus zu vermindern oder die CFTR-Störungen über die Aktivierung alternativer Eiweiße zu kompensieren. Der stark durch Eigeninitiative getragene Verein darf auf die in den letzten 25 Jahren erzielten Erfolge stolz sein. Ich wünsche der Deutschen Förderungsgesellschaft auch für die Zukunft viel Erfolg bei ihrer Arbeit, durch Unterstützung der CF-Forschung die Lebenserwartung und Lebensqualität der Mukoviszidosebetroffenen zu verbessern. Mit den besten Grüßen Ihr Burkhard Tümmler

		Europäische CF Zwillings- und Geschwisterstudie Klinische Forschergruppe “Molekulare Pathologie der Mukoviszidose” an der Medizinischen Hochschule Hannover Die Mukoviszidose wird als monogene Erkrankung angesehen, die durch Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen ausgelöst wird. Die Hälfte aller CF-Patienten trägt auf ihren beiden Chromosomen diese Mutation F508del. Dennoch ist der Schweregrad der Mukovis zidose auch innerhalb der F508del-homozygoten Patienten variabel, sodass neben dem CFTR-Gen weitere Faktoren für die Ausprägung des Krankheitsbildes verantwortlich sein müssen. Die „European Cystic Fibrosis Twin and Sibling Study“ verfolgt bei der Untersuchung von Zwillings- und Geschwisterpaaren mit CF den Ansatz, den relativen Einfluß des genetischen Hintergrunds auf den Schweregrad der Erkrankung zu erfassen. Während der Rekrutierungsphase in den Jahren 1995-1997 wurden prognostisch relevante klinische Basisdaten von 223 CF- Zentren aus 15 Ländern Europas erhoben. Aus den gemeldeten Patientenpaaren wurden diejenigen Paare ausgewählt, bei denen beide Geschwister entweder sehr mild oder schwer betroffen waren, oder aber bei denen der klinische Verlauf sehr unterschiedlich war. Diese ausgewählten informativen Patientenpaare wurden in den Jahren 1997-1999 in ihrem Basisdefekt mit Hilfe der Nasalpotentialdifferenzmessung oder der Messung der intestinalen Chloridsekretion an Rektum schleimhautbiopsien charakterisiert. Damit verbunden waren eine umfangreiche Anamnese und ein eingehender körperlicher Befund. Diese Untersuchungen wurden an den CF-Zentren in London, Rotterdam, Hannover, Frankfurt, Innsbruck und Verona durchgeführt. Die statistische Auswertung der alters- und geschlechtsnormierten Daten zeigte, dass Längensollgewicht und die Lungenfunktion als Maß für die gastrointestinale und pulmonale Mukoviszidoseerkrankung wesentlich durch den genetischen Hintergrund bestimmt werden. Eineiige Zwillinge waren sich in ihrer Krankheitsausprägung signifikant ähnlicher als zweieiige Zwillinge oder Geschwister. Im Gegensatz dazu war die Krankheitsausprägung in der Gruppe der F508del homozygoten Patientenpaare ähnlich breit wie bei den CF-Paaren mit allen anderen hunderten von verschiedenen CFTR-Mutations genotypen. Neben CFTR spielen daher auch weitere Gene eine große Rolle für die Ausprägung der Erkrankung. Aus der Untersuchung des Basisdefekts mit der Nasalpotentialdifferenz oder der Messung des intestinalen Ionenstroms ließ sich nachweisen, dass eine CFTR-Restfunktion mit einem klinisch milderen Verlauf der CF assoziiert ist. Seit dem Jahr 2000 konzentrieren wir uns darauf, genetische Modulatoren zu identifizieren, die neben dem CFTR-Gen den Verlauf der Mukoviszidose deutlich beeinflussen. Die identifizierten Modulatoren lassen sich grob in zwei Klassen einteilen: Zur ersten Gruppe zählen Mitglieder des CFTR- Netzwerks. Hierbei handelt es sich um Proteine, die direkt oder indirekt mit dem bei der Mukoviszidose betroffenen Protein CFTR in Wechselwirkung treten. Diese Proteine sind entweder bei der Reifung und dem Transport von CFTR vom Zellinneren zur Zellwand beteiligt oder modulieren die Aktivität der CFTR. Dazu zählen sogenannte Adapterproteine, die CFTR mit anderen Proteinen im Netzwerk verknüpfen, und Proteine, die den Salz- und Wassertransport regulieren. Das Mukoviszidose-Eiweiß CFTR wird an epithelialen Grenzflächen in Lunge, Leber, Bauchspeicheldrüse oder Darm produziert. Zur zweiten Klasse an genetischen Modulatoren zählen Proteine, die am Auf- und Umbau dieser epithelialen Barriere beteiligt sind. Als wichtigste Elemente haben wir Proteine identifiziert, die mikrobielle Erreger erkennen und/oder Entzündungssignale an die Epithelzelle weiterleiten. Genetische Modulatoren zeichnen sich dadurch aus, dass in der Bevölkerung verschiedene genetische Varianten für dieses entsprechende Gen existieren. Die in der Europäischen CF Zwillings- und Geschwisterstudie identifizierten genetischen Modulatoren sollen daher in den nächsten Jahren in der jetzigen Population der CF-Patienten in Deutschland validiert werden, bevor sie zur differenzierten Beratung und Behandlung von CF- Patienten Eingang in den klinischen Alltag finden sollen. Die kanadischen und die US-amerikanische CF-Organisationen fördern zur Zeit ebenfalls drei Studien an nordamerikanischen CF- Patienten, bei denen nach genetischen Modulatoren gesucht wird. Somit besteht die Möglichkeit, in den verschiedenen Untersuchungsgruppen wechselseitig zu prüfen, ob ein in einer anderen Gruppe identifizierter genetischer Modulator tatsächlich allgemeine Bedeutung für die Mukoviszidose hat. Durch wechselseitigen Austausch von Daten und Typisierungen lassen sich somit Zufallsbefunde eliminieren. Die validierten relevanten genetischen Modulatoren sollen anschließend in einen für die klinische Praxis geeigneten Test Eingang finden, um anhand der individuellen Profile die Behandlung des einzelnen CF-Patienten differenzierter gestalten zu können. Helga Riehn-Kopp Klinische Forschergruppe Koordinatorin des EGK "Pseudomonas: Pathogenicity and Biotechnology" OE 6711, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover

		Chip-Genotypisierung von Pseudomonas aeruginosa Klinische Forschergruppe “Molekulare Pathologie der Mukoviszidose” an der Medizinischen Hochschule Hannover Bei der Mukoviszidose bestimmen die chronischen Pseudomonasinfektionen in den Atemwegen bei den meisten Patienten Verlauf, Lebensqualität und Lebenserwartung. Eine Frühtherapie der Erstkolonisation von P. aeruginosa hat eine Erfolgschance von über 80%, den Keim aus den Atemwegen wieder zu eliminieren. Wenn sich P. aeruginosa aber in den Atemwegen festgesetzt hat, gelingt es in der Regel trotz hochdosierter antimikrobieller Chemotherapie nicht mehr, den Keim zu eradizieren. Es ist daher entscheidend, die Ausbreitung des Erregers von Patient zu Patient möglichst zu unterbinden bzw. im Falle einer Verschleppung den Verbreitungsweg rasch aufzuklären. Um dies zu erreichen und entsprechende Maßnahmen ergreifen zu können, muss eine schnelle und sichere Typisierung des jeweiligen P. aeruginosa-Stammes gewährleistet sein. Die hannoversche CF-Forschergruppe hat zusammen mit der Firma CLONDIAG GmbH ein Multilocus-Typisierungsverfahren entwickelt, das · P. aeruginosa-Stämme mit hoher Sensitivität und Spezifität typisiert, · die binären Genotypen elektronisch dokumentiert und in einer Datenbank hinterlegt, · preisgünstig, schnell und robust ist, · keine aufwendige Laborausrüstung erfordert, · und auch von Personen mit geringer Fachkenntnis durchgeführt werden kann. Die Bakterientypisierung erfolgt mit einem Oligonukleotid- Mikroarray, der in ein Standardreaktionsgefäß eingebettet ist. Die Erbinformation des Bakteriums wird durch informative Markergene repräsentiert. Zur Typisierung werden die Bakterien von einer Platte abgeimpft, gewaschen und lysiert. Mit der freigesetzten genomischen DNA-Matrize werden die Zielsequenzen in wiederholten Zyklen simultan linear vervielfältigt und anschließend auf den Mikroarray hybridisiert. Die Hybridisierungssignale werden farblich sichtbar gemacht und am Lesegerät automatisch in einen binären Genotyp konvertiert, der über das Internet mit den Einträgen in der zentralen Datenbank verglichen wird. Der Arbeitsablauf dauert insgesamt rund fünf Stunden. Durch eine breite Nutzung des Tests von vielen Anwendern wird es möglich, anhand des Genotyps das pathogene Potential verwandter Stämme zu vergleichen und zudem über eine Hygienekontrolle dem behandelnden Arzt Entscheidungshilfen für eine Therapie zu geben. Zusätzlich wird mit diesem Verfahren die globale Populationsstruktur von P. aeruginosa aufgeklärt. Mittlerweile sind über 3.000 P. aeruginosa-Isolate mit dem Mikroarray typisiert worden. Zu unserer Überraschung stellten wir fest, dass ein gutes Dutzend dominanter Klone weltweit mehr als die Hälfte der derzeitigen P. aeruginosa-Population ausmacht. Die bei der Mukoviszidose nachgewiesenen Klone kommen in ähnlicher Häufigkeit auch in der Umwelt vor, wie z.B. in Böden, Wasserproben, Pflanzen und Krankenhäusern. Allerdings ließ sich in einigen CF-Ambulanzen aus verschiedenen europäischen Ländern die Häufung von wenigen Klonen feststellen, was für eine unkontrollierte Erregerausbreitung in der CF-Ambulanz schließen lässt. Über hygienische Kontrolluntersuchungen an der hannoverschen Ambulanz haben wir überprüfen können, dass sich in den Feuchtquellen der CF-Ambulanz, wie Wasserhähnen und Ausgüssen, kein P. aeruginosa nachweisen lässt. Über einen Beobachtungszeitraum von mittlerweile 10 Jahren konnten wir nur in einem einzigen Fall die Übertragung eines P. aeruginosa- Stamms von Patient zu Patient nachweisen. Die aggressive Frühtherapie beim Erstnachweis von P. aeruginosa , die konsequente Infektionskontrolle und adäquate hygienische Maßnahmen können daher helfen, die schicksalhafte Besiedlung des Mukoviszidosepatienten mit diesem wichtigen Keim soweit wie möglich zu verhüten und/oder so weit wie möglich in das Erwachsenenalter zu verschieben. Helga Riehn-Kopp Klinische Forschergruppe Koordinatorin des EGK "Pseudomonas: Pathogenicity and Biotechnology" OE 6711, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover